L'osso ? un tessuto in continuo
rimodellamento dovuto all?eq uili-
br io dinamico tra processi di neo-
sintesi e processi di r iassorbimen-
to. La funzione pr incipale degli osteoblasti ? q uel-
la di sintetizzare la matr ice organica dell?osso e di
favor ir ne la mineralizzazione; il r uolo pr incipale
degli osteoclasti consiste nella for mazione delle
cavit? di r iassorbimento e nella dissoluzione sia
della matr ice organica che di q uella minerale.
Quando i processi di r iassorbimento prevalgono
su q uelli di sintesi, si parla di ?disaccoppiamento?
del r imodellamento osseo, che condiziona una
graduale e prog ressiva r iduzione della massa
ossea.
Nelle donne sane in premenopausa, l?entit? del
riassorbimento osseo e della neofor mazione dello
stesso tessuto sono strettamente collegati; cos? se
per q ualsiasi ragione il r iassorbimento osseo
tende ad incrementare, allo stesso tempo ci sar?
un?adeguata sintesi di nuovo tessuto. Come r isul-
tato di q uesti meccanismi di controllo, la q uantit?
totale di tessuto osseo r imane relativamente
costante. Questo processo di r imodellamento
deter mina lo st ato di salute delle ossa, in q uanto
aree di tessuto che sono st ate danneggiate in rela-
zione all?invecchiamento o da traumi r ipetuti pos-
sono essere cos? f isiologicamente r iparate. D?altra
par te, dopo la menopausa, il r iassorbimento osseo
e la for mazione di nuovo tessuto tendono a disac-
coppiarsi, mentre il g r ado del r iassorbimento
aumenta signif icativamente; in q uesto per iodo la
formazione di nuovo tessuto osseo tende a mani-
festarsi con un r itmo pi? lento ed in alcune donne
pu? addir ittura essere def icitar ia. Di conseguen-
za, il salutare processo di r imodellamento, che
caratter izza gli anni che precedono la menopausa,
viene r impiazzato da un anomalo st ato di perdita
ossea.
Oltre i fattor i di r ischio della pi? svar iata natura,
quelli or monali, come conseguenza del decadi-
mento della funzione gonadica, assumono un
ruolo preminente nella patogenesi dell?osteoporo-
si post menopausale. Mentre negli anni passati si
? data fondamentale impor tanza alla carenza
estrogenica, come fattore patogenetico pr imar io
dell?osteoporosi post menopausale, attualmente il
mito degli estrogeni ? st ato notevolmente r idi-
mensionato; l?interesse dei r icercator i di tutto il
mondo appare or ientato anche verso altr i or moni,
come il progesterone naturale, il Dhea, il pregne-
nolone ed il testosterone, i q uali si st anno r ivelan-
do di impor tanza fondamentale nella cura della
patologia osteoporotica, in modo complementare
alla terapia sostitutiva estrogenica.
Per q uanto r iguarda il r uolo del Dhea nell?ambito
della patologia osteoporotica, i r icercator i di tutto
il mondo non sono ancora giunti ad una conclu-
sione univoca, anche se la maggior par te degli
studi depone per un r uolo ben def inito dell?or mo-
ne sur renalico nella f isiopatologia dell?osteoporo-
si postmenopausale, se non altro come precursore
degli altr i or moni sessuali (estrogeni e testostero-
ne) le cui funzioni sul metabolismo del tessuto
osseo sono st ate ampiamente dimostrate. D?altra
par te, f ino ad oggi, sono st ati ef fettuati solo pochi
studi scientif ici r igorosi sul Dhea ed in par ticola-
re sul suo r uolo nella patologia osteoporotica ed
un responso def initivo potremmo averlo solo nei
prossimi anni. Le osser vazioni cliniche dei medi-
ci che lo prescr ivono da anni, da solo o in associa-
zione agli estrogeni nella terapia sostitutiva della
menopausa, hanno messo in evidenza un incre-
mento della densit? ossea, nonch? l?ottimizzazio-
ne dei suoi parametr i clinici e di laborator io nelle
pazienti che hanno assunto l?or mone per almeno
sei mesi consecutivi.
Queste osser vazioni, naturalmente, vengono a
suppor tare la validit? dei pochi lavor i di r icerca
che gli scienziati di tutto il mondo hanno ef fettua-
to sullo steroide r ispetto ad altr i or moni, in par ti-
colare agli estrogeni.
Diversi studi autorevoli hanno messo in evidenza
l?associazione tra menopausa, osteoporosi e bassi
livelli plasmatici o salivar i di Dhea. In uno di q ue-
sti studi il livello plasmatico medio dello steroide,
espresso in pig/100 ml, era rappresentato da 542
nelle donne in premenopausa, 197 nelle donne in
postmenopausa e solo 126 nelle donne ovar iecto-
mizzate. In un g r uppo di pazienti di et? compresa
tra i 55 e gli 85 anni ? st ata messa in evidenza
una signif icativa cor relazione tra i livelli plasma-
L ?ORMONE CHE
RIMODELLA LE OSSA
Il r u olo del dh ea
nel l'os teop oros i
pos t menop a usale (OPM)
55
n. 3 - ANNO I Antiag ing- Settembre/Ottobre ?05
Antiag ingIntegrazione
di Ascanio Polimeni
54 Antiag ing- Settembre/Ottobre ?05 n. 3 - ANNO I
L?
Antiag ingIntegrazione
tici di Dhea (misurato come Dhea solfato) e densi-
t? ossea a livello ver tebrale. In altre parole, le
donne con elevati livelli di Dhea, hanno una mag-
giore massa ossea r ispetto a q uelle che presenta-
no bassi livelli di Dhea. Poich? la massa ossea ed
i livelli plasmatici di Dhea tendono a r idursi con il
passare degli anni, probabilmente la r idotta pro-
duzione endogena dell?or mone sur renalico, che si
osser va con il trascor rere dell?et?, potrebbe esse-
re impor tante concausa dell?osteoporosi.
In un recente studio ef fettuato in Belgio ? st ata
evidenziata una signif icativa cor relazione tra
livelli di Dhea solfato e densit? ossea, in un g r up-
po di donne, dopo aver appor tato le oppor tune cor-
rezioni ai parametr i legati all?et?. In un altro stu-
dio i livelli plasmatici di Dhea erano signif icativa-
mente pi? bassi in donne 49enni con osteoporosi,
rispetto a q uelli r ilevati in donne della stessa et?
non af fette da osteoporosi. Sebbene i livelli pla-
smatici dell?or mone sur renalico tendessero a cala-
re con il passare degli anni in entrambi i g r uppi,
le pazienti af fette da osteoporosi presentavano
livelli pi? bassi di Dhea in tutte le fasce di et?
prese in esame. Appare chiaro q uindi come q uesti
studi suppor tano i teor ici benef ici del Dhea nella
prevenzione e nella cura dell?osteoporosi post-
menopausale. Per ci? che attiene i meccanismi di
azione attraverso i q uali l?or mone sur renalico
inter ver r ebbe a livello del metabolismo osseo,
questi possono essere espressione sia di una azio-
ne diretta dell?or mone, che mediata dagli or moni
sessuali di cui ? precursore; sappiamo infatti che
il Dhea, anche nel per iodo menopausale, oltre ad
essere prodotto dalle ghiandole sur renali, conti-
nua ad essere sintetizzato in piccoli q uantitativi
dalle ovaie, nonch? da altr i tessuti (pelle, sistema
ner voso); da q uesti, attraverso il plasma, in cui ?
presente nella for ma solfato, pu? raggiungere i
tessuti per ifer ici, ove svolge le sue azioni sia diret-
tamente che trasfor mandosi in estrogeno e testo-
sterone. La conversione dello steroide in estrogeni
e testosterone a livello per ifer ico, pu? realizzarsi
grazie all?inter vento di diversi sistemi enzimatici
e coenzimatici, il cui patr imonio ? estremamente
variabile in base all?et?, al sesso, ma specialmen-
te in base a fattor i individuali di diversa natura,
nonch? a fattor i tissutali; per tale motivo, lo ste-
roide, viene trasfor mato negli altr i or moni ses-
suali in maniera diversif icata da ciascun indivi-
duo ed in base ai tessuti interessati. La trasfor-
mazione biologica del Dhea negli altr i or moni ses-
suali, andr? ver if icata per tanto non solo mediante
l?ef fettuazione dei test plasmatici o salivar i, ma
soprattutto in base all?osser vazione clinica dei
vari organi e tessuti bersaglio.
DHEA ED ESTR OGENI La r iduzione del tasso plasmatico degli estrogeni, che si ver if ica dopo la menopausa, ha un r uolo fondamentale nella comparsa dell?osteoporosi e costituisce uno dei pi? impor tanti fattor i che ne condizionano la maggiore incidenza nel sesso femminile. A r iprova di ci?, nel per iodo immedia- tamente successivo l?inizio della menopausa si verifica un?accentuata perdita di osso cor ticale e trabecolare, che ? inversamente proporzionale ai livelli circolanti di estrone e di estradiolo e che viene r itardata dalla somministrazione sostitutiva di estrogeni. La carenza estrogenica si accompa- gna ad un incremento del tur nover osseo, con prevalenza dei processi di r iassorbimento r ispetto a q uelli di sintesi ed a una negativizzazione del bilancio del calcio. Tuttavia non sono ancora del tutto chiar i i mecca- nismi attraverso i q uali gli estrogeni contr ibuisco- no al mantenimento dell?omeostasi scheletr ica. La recente identif icazione e caratter izzazione di recettor i per gli estrogeni su linee osteoblastiche, potrebbe sugger ire una loro azione stimolante diretta, anche se non mancano evidenze a favore di meccanismi indiretti. In par ticolare, gli estro- geni stimolano la secrezione endogena di calcito- nina e favor iscono l?assorbimento intestinale di calcio, attraverso l?induzione diretta dell?1- alfa- idrossilasi renale e la successiva conversione del 25- idrossicolecalciferolo in l,25 diidrossicolecal- ciferolo. Inf ine esistono evidenze circa un?azione inibitor ia degli estrogeni nei confronti di alcuni fattor i loca- li, che stimolano i processi di r iassorbimento quali l?interleuchina l, il fattore di necrosi tumo- rale (TNF) e le prostaglandine. A livello del tessuto osseo, il Dhea, come confer- mato da studi ef fettuati presso Universit? giappo- nesi e st atunitensi, funge da fattore di produzione degli estrogeni ed in par ticolare dell?estrone; tale produzione si realizza a livello degli osteoblasti e sarebbe mediata dalla vitamina D3.
DHEA E PR OGESTER ONE Il progesterone, per molti anni oscurato dall?inte- resse dei r icercator i di tutto il mondo a vantaggio degli estrogeni, ? st ato tenuto nel dimenticatoio, per essere r iscoper to dal dott. J. Lee, i cui lavor i sono st ati convalidati da impor tanti r icerche ef fet- tuate in alcune Universit? st atunitensi e regolar- mente pubblicati. Il r uolo del progesterone naturale nella f isiopatolo- gia del tessuto osseo ? facilmente deducibile in quanto l?osteoporosi pu? iniziare a manifestarsi gi? negli anni della premenopausa, q uando il livello degli estrogeni r isulta essere nor male o addir ittura elevato, come si osser va nelle donne in sovrappeso. Le ir regolar it? del ciclo caratter istiche di q uesto per iodo, sono espressione di cicli anavulator i com- por tanti una mancata for mazione di cor po luteo e quindi un def icit di progesterone. Anche il manifestarsi della patologia osteoporotica nelle maratonete con cicli anavulator i e, q uindi, la mancanza di tale af fezione nelle atlete senza cicli anavulator i, fanno pensare ad un r uolo cardine svolto dal progesterone nell?osteoporosi. Tale r uolo si svolge prevalentemente sulla for mazione di nuovo tessuto osseo attraverso l?attivazione sia della proliferazione che della dif ferenziazione degli osteoblasti, nonch? con un?azione antagonista sui recettor i degli osteoblasti per i glucocor ticoidi. Grazie a q ueste sue propr iet?, il progesterone ? in grado di r icostr uire realmente il tessuto osseo anche nelle pazienti anziane. Gli estrogeni invece, come esposto in precedenza, inter vengono preva- lentemente ostacolando il r iassorbimento osseo da par te degli osteoclasti; tale ef fetto di semplice tamponamento tende inoltre a scompar ire nelle pazienti che iniziano ad assumere la terapia estrogenica in et? avanzata. E? altres? da segnala- re che una par te di progesterone endogeno, si tra- sfor ma per ifer icamente in estrogeno potendo quindi esercitare i suoi ef fetti a livello degli osteo- clasti. Come per gli estrogeni ed il testosterone, il Dhea pu? inf luire indirettamente anche sui livelli plasmatici di progesterone; sebbene l?or mone sur- renalico non venga conver tito direttamente in pro- gesterone, esso pu?, attraverso un meccanismo a feed back, inf luenzar ne la produzione. Ci? avvie- ne poich? il Dhea ed il progesterone sono prodotti dallo stesso precursore, il pregnenolone; se il Dhea ? presente nell?organismo in q uantit? suf f i- cienti, il pregnenolone si conver te pr imar iamente in progesterone piuttosto che in Dhea.
DHEA E TESTOSTER ONE
La relazione tra i livelli degli or moni androgeni e
la densit? ossea ? st ata ampiamente studiata dai
ricercator i di tutto il mondo, specialmente nei
soggetti anziani di sesso maschile; il testosterone,
non solo negli uomini ma anche nelle donne, ?
ritenuto in g r ado di stimolare la for mazione di
nuovo tessuto osseo, inf luendo altres? positiva-
mente sull?assorbimento del calcio. Infatti, recet-
tori specif ici per gli androgeni sono st ati eviden-
ziati a livello degli osteoblasti che vengono stimo-
lati dagli stessi, sia nella proliferazione che nella
dif ferenziazione. Accurate misurazioni hanno
dimostrato l?impor tanza della r iduzione dei livelli
circolanti degli androgeni e dei loro metaboliti
nella genesi dell?OPM: nel sangue, nella saliva,
nelle ur ine delle pazienti af fette da tale patologia
si r iscontrano valor i signif icativamente r idotti
rispetto a q uelli dosati in donne sane di par i et? e
di par i condizione climater ica. Da non trascurare
inoltre il fatto che il testosterone e l?androstene-
dione, nella postmenopausa, vengono conver titi
in estrogeni (estrone) a livello del tessuto adiposo
da specif iche aromatasi. Dall?analisi degli studi
ef fettuati f ino ad oggi emerge che, mentre la tra-
sfor mazione del Dhea in estrogeni a livello del tes-
suto osseo avviene con una cer ta continuit?, q uel-
la del Dhea in testosterone non rappresenta una
regola, specialmente nei soggetti di sesso maschi-
le, a meno che l?or mone sur renalico non venga
assunto in dosi elevate; per tale motivo, nei
pazienti che assumono il Dhea, oltre a valutar ne
attentamente la clinica, andranno ef fettuati cicli-
camente dosaggi plasmatici o salivar i dello stesso
e degli or moni di cui ? il precursore per ver if icar-
ne la conversione stessa. Naturalmente, nei casi
in cui si osser va una insuf f iciente o una mancata
produzione di testosterone a par tire dall?or mone
sur renalico e q ualora l?indagine clinico anamne-
stica metta in evidenza la necessit? di un suo uti-
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n. 3 - ANNO I Antiag ing- Settembre/Ottobre ?05
56 Antiag ing- Settembre/Ottobre ?05 n. 3 - ANNO I
Antiag ingIntegrazione Antiag ingIntegrazione
ne del metabolismo del calcio. Il dottor Bollo, con-
fermando alcuni lavor i ef fettuati in altre
Universit? del mondo, ha osser vato bassi livelli di
Dhea in un g r uppo di donne in postmenopausa
af fette da osteoporosi. Egli ha anche evidenziato
che q uando veniva loro somministrato del calcio
per via endovenosa, i livelli plasmatici dello stes-
so r imanevano elevati per un per iodo insolita-
mente lungo; allorch? le pazienti assumevano lo
steroide (100 mg al gior no, per via orale per 7
gior ni) la calcemia tendeva a nor malizzarsi, sug-
gerendo che il metabolismo del calcio si era r iatti-
vato. Il Dhea q uindi inf luisce anche sul metaboli-
smo del calcio probabilmente attraverso un ef fet-
to mediato dalla vitamina D.
DHEA, OSTEOPOR OSI, ORMONI DELLO STRESS E AR TRITE REUMATOIDE Bassi livelli di Dhea sono st ati individuati in donne af fette da ar tr ite reumatoide, una condizione che freq uentemente si associa con l?osteoporosi. In uno studio ef fettuato su 49 donne in postmeno- pausa con ar tr ite reumatoide, i livelli di Dhea, misurati come solfato, erano signif icativamente pi? bassi che nei g r uppi di soggetti sani di con- trollo; i livelli di Dhea r isultavano essere ancora pi? bassi nelle pazienti in terapia con cor ticoste- roidi. Questa scoper ta non ? sor prendente in quanto si sa da anni che l?assunzione protratta di cor ticosteroidi tende a r idur re i livelli di Dhea. Nel gruppo di pazienti non in terapia cor tisonica, i livelli di Dhea erano cor relati signif icativamente con la densit? ossea misurata a livello delle anche, del femore ed a livello ver tebrale. I valor i dello stesso or mone erano in g r ado di inf luire sulla densit? ossea anche nelle pazienti in terapia con cor tisonici; q uesto studio sugger isce che il Dhea potrebbe essere di utilit? ai pazienti con ar tr ite reumatoide. I cor ticosteroidi sono una impor tante causa di osteoporosi, presumibilmente in q uanto impover iscono l?organismo di Dhea; essi inoltre favor iscono la patologia osteoporotica inf luendo negativamente sull?assorbimento intestinale del calcio ed inducendo q uindi un iper- para tiroidi- smo secondar io. Da non tr ascurar e inf ine una loro azione di attivazione degli osteoclasti nonch? di inibizione degli osteoblasti. La somministrazione contemporanea di Dhea alle terapie cor tisoniche, potrebbe contrastar ne gli ef fetti negativi a livello del metabolismo osseo in vir t? della sua azione antiglucucor ticoide.
lizzo, sar? oppor tuno integ rare la cura con il testo-
sterone stesso, utilizzando prefer ibilmente q uello
di der ivazione naturale per via transcutanea.
AZIONI DIRETTE DEL DHEA A LIVELLO OSSEO Lo steroide esercita q uesta azione legandosi diret- tamente ai recettor i per gli estrogeni e per il testo- sterone localizzati, i pr imi specialmente a livello degli ostoclasti ed i secondi a livello degli osteo- blasti; in q uesta maniera il Dhea, come estrogeno ed in par ticolare il suo metabolita, il 5- androste- ne- 3 b -l7 b diolo, pu? inibire il r iassorbimento osseo ed allo stesso tempo, come androgeno, sti- molare la for mazione di nuovo tessuto. Da non trascurare sono altres? gli ef fetti osteosintetici del Dhea mediati dall?induzione dell?IGF -1, nonch? l?azione antiosteoclastica indiretta svolta dall?or- mone mediante un?azione inibitr ice su alcune citochine proinf iammator ie come l?interleuchina 6 ed il TNF che aumentano con l?et?.
DHEA E METABOLISMO
DEL CALCIO
Alcuni r icercator i ungheresi hanno messo in evi-
denza un possibile r uolo del Dhea nella regolazio-
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n. 3 - ANNO I Antiag ing- Settembre/Ottobre ?05
58 Antiag ing- Settembre/Ottobre ?05 n. 3 - ANNO I
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